Il fallimento del farmaco cardiaco della Novartis spinge i medici a cercare prove a sostegno di un bersaglio genetico per il colesterolo

di Deena Beasley

2 novembre (Reuters) - Il recente fallimento di un farmaco sperimentale per il cuore della Novartis NOVN.S (link) in un ampio studio clinico ha sollevato dubbi tra cardiologi e investitori riguardo all’idea ampiamente diffusa secondo cui la riduzione dei livelli di un vettore del colesterolo determinato geneticamente, chiamato lipoproteina(a), possa migliorare la salute del cuore.

I medici sostengono che la prossima pubblicazione dei dettagli dello studio chiarirà se i farmaci che agiscono su questa particella ematica, comunemente denominata Lp(a), o “LP little a”, possano rappresentare la prossima grande svolta nella prevenzione delle malattie cardiache, oppure se tale particella lipidica sia semplicemente un indicatore di rischio, piuttosto che una causa.

Il farmaco, il pelacarsen, sviluppato da Novartis e Ionis Pharmaceuticals IONS.O, ha dimostrato di ridurre i livelli ematici di Lp(a) dell’80% (link), ma ciò non si è tradotto in un minor rischio di infarto e ictus durante la sperimentazione.

Circa il 20% delle persone possiede geni che inducono il fegato a produrre questa particella di colesterolo particolarmente viscosa, sebbene i livelli ematici risultanti varino da individuo a individuo. L’incidenza è maggiore tra le persone di origine africana o sudasiatica.

A differenza del «cattivo» colesterolo LDL standard, che deposita grasso e placca nelle arterie, i livelli di Lp(a) non sono influenzati dalla dieta, dall’esercizio fisico o dai cambiamenti nello stile di vita.

Le malattie cardiache sono la principale causa di morte (link) negli Stati Uniti, causando quasi un milione di decessi all’anno, secondo l’American Heart Association.

I risultati completi e dettagliati della sperimentazione sul pelacarsen saranno presentati sabato a Chicago in occasione del convegno scientifico annuale dell’AHA. Molto dipenderà dal fatto che la sperimentazione abbia mancato di poco la “significatività statistica” – il che significa che il farmaco ha avuto un impatto positivo, ma non sufficiente a raggiungere l’obiettivo dello studio – non abbia avuto alcun impatto o, peggio ancora, abbia avuto un effetto negativo.

«Se non ci saranno segnali di alcun tipo, ciò smorzerà davvero ogni ulteriore entusiasmo per questo settore», ha affermato il dottor Parag Joshi, cardiologo presso l’UT Southwestern Medical Center di Dallas e ricercatore dello studio.

Altre aziende farmaceutiche stanno puntando sull’Lp(a) con farmaci sperimentali che si basano su meccanismi diversi. L’olpasiran (link) di Amgen (AMGN.O) e il lepodisiran (link) di Eli Lilly (LLY.N) hanno dimostrato di ridurre i livelli di Lp(a) di circa il 95%. I risultati della Fase 3 di Amgen sono attesi all’inizio del 2028, mentre quelli di Lilly sono previsti per il 2029.

Tali studi sono strutturati in modo diverso rispetto alla sperimentazione di Novartis, in particolare includendo solo pazienti con livelli di Lp(a) più elevati rispetto a molti di quelli che hanno partecipato alla sperimentazione di Novartis. Paul Burton, direttore medico di Amgen, ha affermato che monitorerà i dati durante il congresso dell’AHA, ma «riteniamo di avere una molecola differenziata».

LE DOMANDE DEI MEDICI

I cardiologi utilizzano già gli esami del sangue per la Lp(a) per valutare il rischio ereditario di una persona di sviluppare malattie cardiache. L’AHA e l’American College of Cardiology hanno pubblicato all’inizio di quest’anno nuove linee guida secondo cui tutti gli adulti dovrebbero sottoporsi alla misurazione della Lp(a) almeno una volta nella vita.

«Quando vedo qualcuno con una storia familiare di malattie cardiache premature, c’è il 95% di probabilità che la causa sia la LP little a», ha affermato il dottor Nathaniel Lebowitz, cardiologo presso l’Hackensack University Medical Center, che ha contribuito alla stesura delle linee guida.

Novartis aveva detto che lo studio di fase 3 sul pelacarsen non aveva raggiunto il suo obiettivo principale, ovvero ridurre in modo significativo il rischio di un evento composito costituito da decesso, infarto, ictus e necessità di procedure di rivascolarizzazione per ripristinare il flusso sanguigno nei vasi ostruiti. La notizia (link) ha contribuito a un calo del 16% del prezzo delle azioni.

L’azienda farmaceutica svizzera ha rifiutato di rilasciare ulteriori commenti. Il ricercatore principale dello studio, il dottor Steven Nissen della Cleveland Clinic, ha detto di non poter rilasciare dichiarazioni fino a dopo la presentazione dei risultati dello studio.

I medici hanno indicato una serie di fattori che potrebbero aver influenzato i risultati dello studio, tra cui l’inclusione dell’ictus come parte dell’endpoint composito, nonostante studi (link) abbiano dimostrato una relazione poco chiara tra Lp(a) e l’ictus.

Joshi, dell’UT Southwestern, ha affermato di essere particolarmente interessato a esaminare i dati relativi ai tassi di infarto e di rivascolarizzazione.

Lo studio di Novartis ha testato per la prima volta una dose mensile di 80 milligrammi. Un precedente studio di fase intermedia aveva testato una dose mensile massima di 60 mg e una dose settimanale di 20 mg.

«Una possibilità è che forse ci siano stati (pazienti) che hanno abbandonato lo studio. Non hanno mai studiato quella dose tutta in una volta», ha affermato il dottor Robert Rosenson, direttore del reparto di metabolismo e lipidi presso il Mount Sinai Fuster Heart Hospital di New York City, sottolineando che il dosaggio è legato alla tolleranza del farmaco da parte del paziente.

Oltre al pelacarsen o a un placebo, i pazienti coinvolti nella sperimentazione sono stati trattati con statine per abbassare l’LDL e con farmaci per il colesterolo PCSK9 più potenti come il Repatha di Amgen (link), che ha dimostrato di ridurre l’Lp(a) di una percentuale più modesta, pari a circa il 25%.

I medici hanno affermato che l’uso dei farmaci PCSK9 è cresciuto in modo significativo a seguito di studi che hanno dimostrato il beneficio (link) di una drastica riduzione dell’LDL.

«Non potendo eliminare la LP little a, abbiamo ridotto il livello di LDL in modo molto più aggressivo», ha affermato Lebowitz. «E se questa strategia funzionasse in termini di riduzione del rischio?»

I partecipanti la cui condizione è peggiorata durante la sperimentazione, avviata nel 2019, sono stati probabilmente sottoposti a terapia con farmaci PCSK9, ha affermato Rosenson.

«Questo ha compensato il rischio o no? È una delle domande davvero importanti che mi pongo», ha aggiunto.

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