I fallimenti clinici dei farmaci cardiaci di Novartis e Novo Nordisk lasciano gli esperti nel dubbio

di Julie Steenhuysen

CHICAGO, 7 novembre (Reuters) - Un farmaco sperimentale di Novartis NOVN.S, progettato per trattare una causa genetica delle malattie cardiache, non è riuscito a ridurre i decessi e gli infarti non fatali, vanificando le speranze riposte nel primo di una serie di farmaci di questo tipo in fase di sperimentazione clinica.

Nonostante una riduzione del 78% della particella ematica comunemente nota come Lp(a), una dose mensile del farmaco Novartis, il pelacarsen, somministrata per quasi cinque anni non ha avuto alcun effetto nel prevenire un secondo infarto, né nel ridurre il rischio di ictus o la necessità di procedure d’urgenza per sbloccare le arterie ostruite, secondo i risultati dettagliati dello studio condotto su oltre 8.300 pazienti.

«Tutti nel mondo, me compreso, pensavano che avrebbe funzionato», ha affermato il dottor Steven Nissen della Cleveland Clinic, che sabato ha presentato i risultati al congresso dell’American Heart Association a Chicago.

A settembre, Novartis e la società co-sviluppatrice Ionis Pharmaceuticals IONS.O avevano annunciato che il loro farmaco non era riuscito a raggiungere l’obiettivo principale della sperimentazione, ma esperti e investitori erano ansiosi di conoscere i dettagli (link) per verificare se il trattamento avesse comunque offerto qualche beneficio.

«Non ha sortito alcun effetto. È risultato del tutto neutro», ha detto Nissen in un’intervista.

Anche un secondo studio fallito, che testava un farmaco di Novo Nordisk NOVOb.CO volto a ridurre l’infiammazione cardiaca e presentato al congresso dell’AHA, ha raggiunto l’obiettivo prefissato di ridurre l’infiammazione, ma non è riuscito a prevenire eventi cardiovascolari avversi gravi.

Nel loro insieme, questi risultati mettono in discussione alcune teorie fondamentali sui fattori chiave alla base delle malattie cardiache.

Attualmente non esistono trattamenti per i pazienti con livelli elevati di Lp(a), un fattore di rischio genetico per le malattie cardiache che, secondo le stime, colpisce circa il 20% della popolazione mondiale, sebbene pochi individui sappiano di averlo.

I ricercatori speravano che la riduzione dell’Lp(a) potesse apportare benefici simili a quelli di farmaci come le statine, che riducono significativamente il rischio di infarti e ictus abbassando i livelli di LDL, il cosiddetto colesterolo “cattivo”.

DETTAGLI E ANALISI DELLO STUDIO

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a un trattamento mensile con 70 milligrammi di pelacarsen o a un placebo e sono stati seguiti per una mediana di 4,7 anni.

Tutti i pazienti avevano subito in precedenza un evento cardiovascolare grave, come un infarto. Altri fattori di rischio, quali livelli elevati di colesterolo LDL e pressione arteriosa, sono stati attentamente controllati.

Ciononostante, il farmaco non ha fornito alcun beneficio significativo.

Circa il 20,6% dei pazienti ha interrotto l’assunzione di pelacarsen a causa di effetti avversi, contro il 7,5% di coloro che hanno ricevuto un placebo.

Oltre allo studio presentato sabato e pubblicato sul *New England Journal of Medicine*, il team ha condotto un’analisi statistica separata pubblicata su *NEJM Evidence*. L’analisi ha preso in esame diversi parametri, tra cui i pazienti che dopo tre mesi presentavano una riduzione superiore alla media di Lp(a), considerando esclusivamente i pazienti rimasti nello studio, e non ha comunque evidenziato alcun beneficio.

Il dottor Donald Lloyd-Jones, professore di cardiologia alla Boston University, ha detto in una conferenza stampa che non raccomanderebbe di escludere l’Lp(a) come fattore di rischio causale o come bersaglio terapeutico finché non saranno disponibili molti più dati su diverse popolazioni di pazienti.

Il pelacarsen appartiene a una classe di farmaci denominati oligonucleotidi antisenso, o ASO, che riducono la produzione di proteine sintetizzate da geni difettosi.

Altri farmaci sperimentali che agiscono sull’Lp(a), come l’olpasiran di Amgen AMGN.O e il lepodisiran di Eli Lilly LLY.N, si basano sul piccolo RNA interferente (siRNA) e hanno dimostrato di ridurre i livelli di Lp(a) di circa il 95%.

Nissen, che sta anche conducendo la sperimentazione sul lepodisiran, ha affermato che esistono ancora prove solide del fatto che l’Lp(a) sia una delle principali cause di malattie cardiache e ha suggerito che le differenze tra il pelacarsen e altri trattamenti potrebbero influenzare l’esito delle future sperimentazioni.

Ha osservato che il pelacarsen è stato testato su persone che avevano già subito un evento cardiovascolare grave, mentre gli studi condotti da Lilly e Amgen includono un numero maggiore di pazienti che non hanno mai avuto un infarto o un ictus.

Ha inoltre affermato che gli siRNA si sono dimostrati meglio tollerati e più efficaci. «Resta da vedere se ciò si tradurrà in esiti migliori».

I risultati della fase 3 di Amgen sono attesi all’inizio del 2028, mentre quelli di Lilly sono previsti per il 2029.

È TROPPO TARDI PER CURARE?

Il dottor Paul Ridker del Brigham and Women’s Hospital di Harvard, pioniere nello studio del legame tra infiammazione e malattie cardiache, sabato ha presentato i risultati della sperimentazione sul ziltivekimab di Novo Nordisk, un farmaco antinfiammatorio progettato per neutralizzare l’interleuchina-6, una delle principali fonti di infiammazione nei pazienti cardiopatici ad alto rischio.

L’azienda farmaceutica danese, nota soprattutto per i suoi farmaci a base di GLP-1 per il diabete e l’obesità, ha annunciato a luglio che lo studio, che ha coinvolto 6.300 pazienti affetti da malattie cardiache, malattia renale in stadio avanzato e infiammazione sistemica, non è riuscito a dimostrare alcun beneficio (link).

Sebbene il farmaco abbia ridotto l’infiammazione come previsto, ciò non si è tradotto in una riduzione del rischio di morte, infarto o ictus rispetto al placebo.

La notizia ha sconvolto molti esperti e ha smorzato le speranze di Novo di espandersi oltre i suoi franchise di successo basati sul GLP-1.

Il 7 settembre, Novo ha interrotto altri due studi clinici in fase avanzata (link) volti a valutare lo ziltivekimab in pazienti affetti da insufficienza cardiaca e infiammazione, sulla base della raccomandazione di un comitato indipendente di monitoraggio dei dati, il quale aveva concluso che era improbabile che gli studi avessero esito positivo.

Ridker ha sollevato la possibilità che il farmaco sia stato studiato in una popolazione la cui malattia era troppo avanzata per rispondere a un intervento antinfiammatorio, ma ha affermato che puntare sull’infiammazione rimane comunque una strategia convincente.

La dott.ssa Priscilla Hsue dell’UCLA, che non ha partecipato allo studio, ha detto durante la conferenza stampa che la sperimentazione su ziltivekimab ha coinvolto una popolazione in condizioni di salute estremamente gravi ed era possibile che l’infiammazione avesse già causato danni.

Considerati i risultati altrettanto deludenti ottenuti con questi due farmaci, Lloyd-Jones ha affermato: «È chiaro che abbiamo bisogno di ulteriori studi clinici che utilizzino composti e strategie diverse».

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