I decessi verificatisi durante gli studi clinici sulle terapie CAR-T non scoraggiano i pazienti affetti da lupus che sperano in una cura

di Julie Steenhuysen

CHICAGO, 11 novembre (Reuters) - I pazienti affetti da lupus, alle prese con questa malattia debilitante, fanno la fila per provare le terapie sperimentali CAR-T anche dopo i recenti decessi di quattro pazienti durante studi clinici su diverse malattie autoimmuni, secondo quanto riferito dai medici che curano questa patologia potenzialmente letale.

Le sperimentazioni rimangono sospese e non sono stati resi noti tutti i dettagli relativi ai decessi — tre collegati a Novartis NOVN.S e uno a Bristol Myers Squibb BMY.N.

Ciononostante, i pazienti sono disposti a correre il rischio, spinti dalle testimonianze di persone con malattia in stadio avanzato che sono riuscite a interrompere tutte le terapie farmacologiche e a riprendere una vita normale.

«Ho pazienti che stanno letteralmente aspettando di essere ammessi», ha affermato la dottoressa Anca Askanase, primario di reumatologia presso l’Hospital for Special Surgery di New York, che ha arruolato pazienti nelle sperimentazioni cliniche CAR-T della Bristol Myers.

Il lupus eritematoso sistemico, o LES, la forma più comune e grave di lupus, provoca dolori articolari lancinanti e aumenta il rischio di ictus, infarto e malattie renali. Le terapie attuali, che spaziano dagli steroidi agli immunosoppressori e ai farmaci biologici mirati, spesso non riescono a tenere sotto controllo la malattia. Circa il 10–15% delle persone affette da lupus muore prematuramente.

A Brittan Kopittke, 27 anni, che lavora presso l’Università della Carolina del Nord fornendo consulenza ai pazienti che prendono in considerazione la terapia CAR-T, è stato diagnosticato il lupus all’età di 22 anni. L’SLE, che colpisce circa 300.000 persone negli Stati Uniti, si sviluppa tipicamente tra i 15 e i 44 anni.

Quello che era iniziato come un'eruzione cutanea sul petto si è rapidamente trasformato in dolori articolari invalidanti, afte e stanchezza opprimente. Gli steroidi per ridurre l’infiammazione e l’idrossiclorochina, un farmaco antimalarico utilizzato per frenare gli anticorpi che attaccavano le sue cellule e i suoi tessuti sani, si sono rivelati inefficaci.

«Le afte in bocca erano dilaganti. Facevo fatica a mangiare. Facevo fatica a bere. Mi sentivo semplicemente molto, molto male», ha raccontato.

Nonostante avesse provato una combinazione di farmaci, la malattia è progredita, attaccando i reni, il cuore e i polmoni.

«Ero arrivata al capolinea con le cure», ha detto.

Nel giugno 2024, Kopittke si è recata all’UNC-Chapel Hill per partecipare a una sperimentazione clinica sulla terapia CAR-T, un’immunoterapia personalizzata utilizzata con successo nel trattamento dei tumori del sangue. Il trattamento prevede il prelievo di cellule ematiche chiamate linfociti T, la loro modificazione genetica per farle attaccare le cellule immunitarie anomale e la loro reinfusione con l’obiettivo di far crescere nuove cellule immunitarie sane.

Kopittke ha sviluppato due reazioni pericolose: la sindrome da rilascio di citochine, che provoca infiammazione sistemica, e una complicanza neurologica grave e potenzialmente letale chiamata ICANS, che l’ha lasciata incosciente per tre giorni.

Ora, a circa due anni dall’inizio della remissione, Kopittke ha affermato di non «edulcorare» i rischi quando fornisce consigli ai pazienti. «Ma dico che lo rifarei».

150 STUDI IN CORSO

Novartis, Bristol Myers e altre aziende con terapie antitumorali CAR-T approvate, come Johnson & Johnson JNJ.N e Gilead GILD.O, stanno attualmente testando questa tecnologia contro altre malattie difficili da trattare.

Sono in corso circa 150 studi clinici che valutano l’uso della terapia CAR-T per il lupus, oltre a molti altri per la miastenia grave, la sclerodermia, la miosite, la sclerosi multipla e la sindrome della persona rigida.

«In questo settore stanno affluendo miliardi e miliardi di dollari», ha affermato P.J. Utz, ricercatore in autoimmunità presso la Stanford Medicine.

I rischi sono emersi chiaramente quando, alla fine di agosto, Novartis ha detto di aver sospeso otto studi clinici (link) relativi alla sua terapia sperimentale rap-cel CAR-T per disturbi autoimmuni e neurologici, in seguito al decesso di tre pazienti a causa di una complicanza iperinfiammatoria rara ma nota, denominata IEC-HS.

Novartis, in una dichiarazione inviata via e-mail, ha affermato di stare collaborando con diversi ricercatori ed esperti accademici esterni per comprendere la causa alla base dei decessi e che condividerà i propri risultati «una volta completata l’analisi e qualora i risultati possano contribuire a migliorare l’assistenza ai pazienti».

Anche Bristol ha sospeso il reclutamento nei propri studi clinici CAR-T sulle malattie autoimmuni, citando episodi infiammatori temporanei nei pazienti. Il 23 ottobre ha annunciato il decesso di un paziente affetto da sclerosi multipla (link) in uno degli studi clinici (link), ma ha detto di aver identificato la causa del problema di sicurezza e spera di riprendere la sperimentazione nel 2027.

RICOSTRUIRE L’ACCADUTO

La rivelazione dei decessi nelle sperimentazioni di Novartis ha sorpreso i medici desiderosi di provare la terapia CAR-T, incoraggiati dal successo di Georg Schett dell’Università di Erlangen-Norimberga. Nel 2022, Schett ha pubblicato un articolo sul *New England Journal of Medicine* in cui mostrava che cinque pazienti affetti da lupus avevano raggiunto la remissione grazie alla terapia CAR-T. Studi successivi hanno dimostrato una remissione duratura.

I decessi legati a Novartis hanno lasciato i medici all’oscuro, ha affermato Schett. L’azienda deve rivelare quali malattie avessero i pazienti, quanto fossero ben controllate le loro patologie e quali trattamenti d’emergenza abbiano ricevuto, ha aggiunto Schett.

Senza questi dettagli, ha detto, i medici che arruolano pazienti in altre sperimentazioni sono costretti a fare ipotesi. «È una situazione molto triste per la comunità».

Schett ha detto che lui e l’inventore della terapia CAR-T, Carl June dell’Università della Pennsylvania, hanno cercato di ricostruire quanto accaduto nelle sperimentazioni di Novartis per un articolo che hanno presentato al NEJM.

Egli attribuisce i rari eventi iperinfiammatori in parte al processo di produzione accelerato di Novartis, che riduce il tempo necessario per produrre le cellule da oltre 10 giorni a meno di due.

Con questo processo, i pazienti ricevono cellule in una forma immatura, il che, secondo Schett, scatenerebbe una grave risposta infiammatoria man mano che le cellule si moltiplicano nell’organismo dei pazienti. «Non osserviamo questo fenomeno in altri programmi», ha affermato.

Lui e altri erano meno preoccupati per gli effetti collaterali più noti segnalati da Bristol Myers.

«Abbiamo trattato episodi infiammatori di alto grado che si sono rivelati reversibili con la terapia», ha detto la dottoressa Saira Sheikh, medico di Kopittke, presso l’Università della Carolina del Nord, che presiede una rete di quasi 70 centri di sperimentazione clinica sul lupus.

La dottoressa Cuoghi Edens, reumatologa presso l’Università di Chicago Medicine, che cura oltre 100 pazienti pediatrici affetti da lupus, ha detto che il suo ospedale ha ottenuto un grande successo con una terapia CAR-T di Cabaletta Bio CABA.O, che utilizza un processo di produzione più tradizionale.

Cabaletta ha iniziato a testare il proprio trattamento su pazienti di appena 12 anni. La dottoressa Edens ha raccontato di aver guidato un quindicenne attraverso il processo di consenso informato alla fine del mese scorso.

«Quando il potenziale impatto a lungo termine della diagnosi è la morte», ha detto Edens, «non so se i rischi del trattamento facciano davvero una grande differenza per questi pazienti».

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