Les décès survenus lors d'essais cliniques sur la thérapie CAR-T ne découragent pas les patients atteints de lupus qui espèrent guérir
par Julie Steenhuysen
CHICAGO, 11 novembre (Reuters) - Les patients atteints de lupus, qui souffrent de cette maladie invalidante, font la queue pour essayer des thérapies CAR-T expérimentales, même après le décès récent de quatre patients lors d’essais cliniques portant sur diverses maladies auto-immunes, selon les médecins qui traitent cette affection potentiellement mortelle.
Les essais restent suspendus et les détails complets concernant ces décès — trois liés à Novartis NOVN.S et un à Bristol Myers Squibb BMY.N — n’ont pas été rendus publics.
Pourtant, les patients sont prêts à prendre ce risque, motivés par les témoignages de personnes atteintes d’une maladie à un stade avancé qui ont pu arrêter tous leurs traitements et retrouver une vie normale.
« J’ai des patients qui attendent littéralement de pouvoir y participer », a déclaré la Dr Anca Askanase, cheffe du service de rhumatologie à l’Hospital for Special Surgery de New York, qui a recruté des patients pour les essais cliniques CAR-T de Bristol Myers.
Le lupus érythémateux disséminé, ou LED, forme la plus courante et la plus grave de lupus, provoque des douleurs articulaires atroces et augmente le risque d’AVC, de crise cardiaque et de maladie rénale. Les traitements actuels, qui vont des stéroïdes aux immunosuppresseurs en passant par les médicaments biologiques ciblés, ne parviennent souvent pas à contrôler la maladie. Environ 10% à 15% des personnes atteintes de lupus meurent prématurément.
Brittan Kopittke, 27 ans, qui travaille à l’université de Caroline du Nord où elle aide à conseiller les patients envisageant un traitement CAR-T, a reçu un diagnostic de lupus à l’âge de 22 ans. Le LED, qui touche environ 300 000 personnes aux États-Unis, se développe généralement entre 15 et 44 ans.
Ce qui a commencé par une éruption cutanée sur sa poitrine a rapidement évolué vers des douleurs articulaires invalidantes, des aphtes et une fatigue écrasante. Les stéroïdes destinés à réduire l’inflammation et l’hydroxychloroquine, un antipaludique visant à freiner les anticorps attaquant ses cellules et tissus sains, se sont révélés inefficaces.
« Mes aphtes se multipliaient. J’avais du mal à manger. J’avais du mal à boire. J’étais tout simplement très, très malheureuse », a-t-elle déclaré.
Malgré l’essai d’un cocktail de médicaments, sa maladie a progressé, attaquant ses reins, son cœur et ses poumons.
« J’avais atteint le bout du rouleau en matière de traitements », a-t-elle déclaré.
En juin 2024, Mme Kopittke s’est rendue à l’UNC-Chapel Hill pour participer à un essai clinique testant la thérapie CAR-T, une immunothérapie personnalisée utilisée avec succès pour traiter les cancers du sang. Cette technique consiste à prélever des cellules sanguines appelées lymphocytes T, à les modifier génétiquement pour qu’elles attaquent les cellules immunitaires défectueuses, puis à les réinjecter dans l’organisme dans le but de générer de nouvelles cellules immunitaires saines.
Mme Kopittke a développé deux réactions dangereuses: un syndrome de libération de cytokines, qui provoque une inflammation systémique, et une complication neurologique grave et potentiellement mortelle appelée ICANS, qui l’a laissée inconsciente pendant trois jours.
Aujourd’hui, après environ deux ans de rémission, Mme Kopittke affirme qu’elle ne « minimise pas » les risques lorsqu’elle conseille des patients. « Mais je dis bien que je le referais. »
150 ESSAIS CLINIQUES EN COURS
Novartis, Bristol Myers et d’autres entreprises disposant de traitements anticancéreux CAR-T approuvés, telles que Johnson & Johnson JNJ.N et Gilead GILD.O, testent actuellement cette technologie contre d’autres maladies difficiles à traiter.
Environ 150 essais cliniques sont en cours pour étudier l’utilisation de la thérapie CAR-T dans le traitement du lupus, ainsi que de nombreux autres pour la myasthénie grave, la sclérodermie, la myosite, la sclérose en plaques et le syndrome de la personne raide.
« Des milliards et des milliards de dollars sont investis dans ce domaine », a déclaré P.J. Utz, chercheur en auto-immunité à Stanford Medicine.
Les risques sont apparus au grand jour lorsque Novartis a annoncé fin août avoir suspendu huit essais (link) portant sur son traitement expérimental CAR-T « rap-cel » destiné aux troubles auto-immuns et neurologiques, après le décès de trois patients des suites d’une complication hyperinflammatoire rare mais connue, appelée IEC-HS.
Dans un communiqué envoyé par e-mail, Novartis a indiqué qu’elle collaborait avec plusieurs chercheurs et experts universitaires externes afin de comprendre la cause profonde de ces décès et qu’elle partagerait ses conclusions « dès que l’analyse sera terminée et que les résultats pourront contribuer à faire progresser les soins prodigués aux patients ».
Bristol a également suspendu le recrutement dans ses essais cliniques CAR-T sur les maladies auto-immunes, invoquant des événements inflammatoires temporaires chez les patients. Le 23 octobre, la société a annoncé le décès d’un patient atteint de sclérose en plaques (link) dans le cadre de l’un de ces essais (link), mais a précisé avoir identifié la cause du problème de sécurité et espérer reprendre les essais en 2027.
RECONSTITUTION DES FAITS
La révélation de ces décès dans les essais cliniques de Novartis a surpris les médecins impatients d’essayer la thérapie CAR-T, encouragés par le succès de Georg Schett, de l’université d’Erlangen-Nuremberg. En 2022, Schett avait publié un article dans le New England Journal of Medicine montrant que cinq patients atteints de lupus avaient obtenu une rémission grâce à la thérapie CAR-T. Des études ultérieures avaient confirmé une rémission durable.
Les décès survenus chez Novartis ont laissé les médecins dans le flou, a déclaré Schett. L’entreprise doit divulguer quelles maladies les patients avaient, dans quelle mesure celles-ci étaient maîtrisées et quels traitements d’urgence ils ont reçus, a-t-il ajouté.
Sans ces détails, a-t-il déclaré, les médecins qui recrutent des patients pour d’autres essais ne peuvent que spéculer. « C’est très triste pour la communauté. »
M. Schett a déclaré que lui-même et l’inventeur de la thérapie CAR-T, Carl June, de l’université de Pennsylvanie, avaient tenté de reconstituer ce qui s’était passé lors des essais cliniques de Novartis pour un article qu’ils ont soumis au NEJM.
Il attribue en partie ces rares événements hyperinflammatoires au processus de fabrication accéléré de Novartis, qui réduit le temps nécessaire à la production des cellules de plus de 10 jours à moins de deux.
Avec ce procédé, les patients reçoivent des cellules sous une forme immature, ce qui, selon M. Schett, déclenche une réponse inflammatoire sévère à mesure que les cellules se multiplient dans l’organisme des patients. « Nous ne constatons pas cela dans d’autres programmes », a-t-il déclaré.
Lui-même et d’autres chercheurs se sont montrés moins préoccupés par les effets indésirables plus courants signalés par Bristol Myers.
« Nous avons traité des événements inflammatoires de haut grade qui se sont révélés réversibles grâce au traitement », a déclaré le médecin de Kopittke, Saira Sheikh, de l’Université de Caroline du Nord, qui préside un réseau de près de 70 centres d’essais cliniques sur le lupus.
Le Dr Cuoghi Edens, rhumatologue à l’Université de médecine de Chicago, qui traite plus de 100 enfants atteints de lupus, a déclaré que son hôpital avait obtenu d’excellents résultats avec une thérapie CAR-T de Cabaletta Bio CABA.O, qui utilise un processus de fabrication plus traditionnel.
Cabaletta a commencé à tester son traitement sur des patients âgés d’à peine 12 ans. Le Dr Edens a indiqué avoir accompagné une adolescente de 15 ans tout au long du processus de consentement éclairé à la fin du mois dernier.
« Lorsque votre diagnostic peut avoir pour conséquence à long terme le décès », a déclaré Mme Edens, « je ne sais pas si les risques liés au traitement auront une grande importance pour ces patients. »
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