預覽-諾華心臟病藥物試驗失敗，促使醫生們尋找針對膽固醇基因靶點的證據

Deena Beasley

路透社11月2日 - 諾華公司 NOVN.S 一款實驗性心臟藥物 (link) 近期在一項大型臨床試驗中失敗，這讓心臟病專家和投資者對一種普遍觀點產生了質疑：即降低一種名為脂蛋白(a) 的、由基因決定的膽固醇載體水平，能夠改善心臟健康。

醫生們表示，即將公布的試驗細節將揭示，針對這種通常被稱為Lp(a)，或“LP little a”的血漿顆粒的藥物，究竟是否會成為心臟病預防領域的下一個重大突破，還是這種脂肪顆粒僅僅是風險指標，而非病因。

由諾華（Novartis）和伊奧尼斯製藥（Ionis Pharmaceuticals） IONS.O 聯合研發的藥物佩拉卡森（pelacarsen）已被證實可將血液中Lp(a) 的水平降低80% (link)，但在臨床試驗中，這一效果並未轉化為心肌梗死和中風風險的降低。

約20%的人攜帶一種基因，該基因會指示其肝臟產生這種粘性極強的膽固醇顆粒，儘管由此導致的血液水平因人而異。非洲或南亞血統人群的患病率較高。

與會在動脈中沉積脂肪和斑塊的標準“壞”低密度脂蛋白（LDL）膽固醇不同，Lp(a) 的水平不受飲食、運動或生活方式改變的影響。

據美國心臟協會稱，心臟病是美國的主要死因 (link)，每年奪走近百萬人的生命。

佩拉卡森（pelacarsen）臨床試驗的完整詳細結果將於周六在芝加哥舉行的美國心臟協會年度科學會議上公布。結果很大程度上將取決於該試驗究竟是“僅差一點就達到統計學顯著性”——即該藥物雖有積極影響，但不足以達到研究目標——還是毫無影響，甚至更糟，產生了負面影響。

“如果完全沒有積極信號，那麼這將極大地打擊該領域未來的發展熱情，”達拉斯德克薩斯大學西南醫學中心的心臟病專家、該研究的主要研究者帕拉格·喬希（Parag Joshi）博士表示。

其他製藥公司正瞄準Lp(a)，開發基於不同作用機制的實驗性藥物。安進公司（Amgen）的 AMGN.O olpasiran (link) 和禮來公司（Eli Lilly）的 LLY.N lepodisiran (link) 已被證實可將Lp(a) 水平降低約95%。安進公司的III期試驗結果預計將於2028年初公布，而禮來公司的結果預計將於2029年公布。

這些研究的設計與諾華的試驗不同，包括僅招募Lp(a) 水平高於許多參與諾華試驗的患者。安進首席醫療官伯頓（Paul Burton）表示，他將在美國心臟協會（AHA）會議上關注相關數據，但“我們相信我們擁有一種差異化的分子”。

醫生們的疑問

心臟病專家已經使用Lp(a) 血液檢測來評估個體患心臟病的遺傳風險。美國心臟協會（AHA）和美國心臟病學會（ACC）今年早些時候發布了新指南，建議所有成年人一生中至少進行一次Lp(a) 檢測。

“當我遇到有早發性心臟病家族史的患者時，有95%的概率是由於LP little a所致，”哈肯薩克大學醫學中心的心臟病專家萊博維茨（Nathaniel Lebowitz）博士說道，他參與了該指南的起草工作。

諾華公司此前曾表示，佩拉卡森（pelacarsen）的III期臨床試驗未能達到其主要目標，即顯著降低死亡、心肌梗死、中風以及為恢復阻塞血管血流而需進行再血管化手術的復合終點風險。這一消息 (link) 導致該公司股價下跌16%。

這家瑞士製藥商拒絕進一步置評。該試驗的主要研究者、克利夫蘭診所的尼森（Steven Nissen）博士表示，在試驗結果公布之前，他無法發表評論。

醫生們指出了一些可能影響研究結果的因素，包括將中風納入復合終點指標——儘管相關研究 (link) 顯示，Lp(a) 與中風的關係尚不明確。

德克薩斯大學西南醫學中心的喬希表示，他最感興趣的是心肌梗死和再血管化率的數據。

諾華公司的這項試驗首次測試了每月80毫克的劑量。此前的一項中期試驗測試了最高每月60毫克的劑量以及每周20毫克的劑量。

“一種可能是，可能有(患者) 退出了試驗。他們從未一次性研究過該劑量，”紐約市西奈山富斯特心臟醫院代謝與脂質科主任羅森森（Robert Rosenson）博士表示，並指出劑量與患者對藥物的耐受性有關。

除了佩拉卡森或安慰劑外，試驗中的患者還接受了降低低密度脂蛋白（LDL）的他汀類藥物以及更強效的PCSK9降膽固醇藥物治療，例如安進公司的Repatha (link)，該藥物已被證明可將Lp(a) 降低約25%左右，降幅相對溫和。

醫生們表示，在多項研究證實了顯著降低LDL的益處 (link) 後，PCSK9類藥物的使用量已大幅增長。

“由於無法消除LP(a)，我們一直在更積極地降低LDL水平，”萊博維茨說。“如果這種策略在降低風險方面有效，會怎樣呢？”

羅森森指出，在這項始於2019年的試驗中，病情惡化的受試者很可能被安排使用了PCSK9抑制劑。

“這是否抵消了風險？這正是我心中最大的疑問之一，”他說。

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