T臨床試驗中的死亡病例並未動搖狼瘡患者對治愈的希望
Julie Steenhuysen
路透社芝加哥11月11日 - 據治療這種危及生命疾病的醫生稱，儘管近期在針對多種自身免疫性疾病的臨床試驗中已有4名患者死亡，但飽受狼瘡折磨的患者仍爭相嘗試實驗性的CAR-T療法。
這些臨床試驗目前仍處於暫停狀態，有關死亡事件的完整細節——其中三例與諾華公司（NOVN.S）相關，一例與百時美施貴寶公司（BMY.N）相關——尚未公布。
儘管如此，患者們仍願意承擔風險，因為他們被那些晚期患者的故事所打動——這些患者在治療後得以停用所有藥物，並重獲正常生活。
“我有些患者真的在排隊等著參加試驗，”紐約特殊外科醫院風濕病科主任安卡·阿斯卡納塞（Anca Askanase）博士說道，她曾為百時美施貴寶的CAR-T臨床試驗招募過患者。
系統性紅斑狼瘡（SLE）是狼瘡中最常見且最嚴重的類型，會引起劇烈的關節疼痛，並增加中風、心臟病發作和腎臟疾病的風險。目前的治療方法包括類固醇、免疫抑制劑和靶向生物制劑，但往往無法有效控制病情。約10%至15%的狼瘡患者會過早死亡。
27歲的布里坦·科皮特克（Brittan Kopittke）在北卡羅來納大學工作，負責為考慮接受CAR-T治療的患者提供咨詢。她22歲時被確診患有狼瘡。系統性紅斑狼瘡（SLE）在美國約有30萬人患病，通常在15至44歲之間發病。
起初只是胸部出現皮疹，但很快發展為令人無法動彈的關節疼痛、口腔潰瘍和令人窒息的疲勞。用於減輕炎症的類固醇，以及用於抑制攻擊其健康細胞和組織的抗體的抗瘧疾藥物羥氯喹，均未見效。
“我口腔潰瘍遍地都是。吃東西很吃力，喝水也很吃力。我當時真的、真的非常痛苦，”她說。
儘管嘗試了多種藥物組合，她的病情仍在惡化，腎臟、心臟和肺部相繼受到侵襲。
“我的治療已經走投無路了，”她說。
2024年6月，科皮特克前往北卡羅來納大學教堂山分校（UNC-Chapel Hill），參加一項針對CAR-T療法的臨床試驗。CAR-T是一種已成功用於治療血液癌症的個性化免疫療法。該療法通過提取名為T細胞的血液細胞，對其進行基因改造以攻擊異常免疫細胞，然後將其回輸體內，旨在培養出新的、健康的免疫細胞。
科皮特克出現了兩種危險的反應：一種是會引發全身性炎症的細胞因子釋放綜合征，另一種是名為ICANS的危及生命的高級別神經系統併發症，這使她昏迷了三天。
如今，在病情緩解約兩年後，科皮特克表示，在為患者提供建議時，她不會“粉飾”風險。“但我確實會說，如果重來一次，我還是會選擇這樣做。”
150項臨床試驗正在進行中
諾華、百時美施貴寶以及其他已獲批CAR-T癌症療法的公司，如強生 JNJ.N 和吉利德 GILD.O，目前正在測試該技術對其他難治性疾病的療效。
目前約有150項臨床試驗正在探索CAR-T療法治療系統性紅斑狼瘡的可能性，此外還有許多針對重症肌無力、硬皮病、肌炎、多發性硬化症和僵人綜合征的試驗。
“數十億、數百億美元正湧入這一領域，”斯坦福大學醫學院自身免疫研究學者烏茨（P.J. Utz）表示。
8月下旬，諾華公司宣布暫停其針對自身免疫和神經系統疾病的實驗性rap-cel CAR-T療法（(link)）的八項臨床試驗，原因是三名患者死於一種罕見但已知的高炎症併發症——IEC-HS，由此風險變得顯而易見。
諾華在電子郵件聲明中表示，正與多位研究人員及外部學術專家合作，以查明死亡的根本原因，並將在“分析完成且結果有助於推進患者護理”後分享調查結果。
百時美施貴寶公司也以患者出現暫時性炎症事件為由，暫停了其CAR-T治療自身免疫性疾病的臨床試驗患者招募。10月23日，該公司宣布其中一項試驗中一名多發性硬化症患者死亡（(link)），在相關試驗信息中（(link)），公司表示已查明該安全問題的根源，並希望於2027年恢復試驗。
梳理事件經過
諾華臨床試驗中出現死亡病例的消息令那些渴望嘗試CAR-T療法的醫生們大感意外——此前，埃爾朗根-紐倫堡大學的喬治·謝特（Georg Schett）取得的成功曾令他們備受鼓舞。2022年，謝特在《新英格蘭醫學雜誌》上發表了一篇論文，顯示五名紅斑狼瘡患者通過CAR-T療法實現了緩解。後續研究表明，這種緩解是持久的。
舍特表示，諾華試驗中的死亡事件讓醫生們一頭霧水。他補充道，該公司需要披露患者患有何種疾病、病情控制情況如何，以及他們接受了哪些緊急治療。
他表示，如果沒有這些細節，參與其他臨床試驗的醫生只能靠猜測。“這對整個醫學界來說非常令人遺憾。”
謝特表示，他與賓夕法尼亞大學的CAR-T發明者卡爾·朱恩（Carl June）曾試圖梳理諾華臨床試驗中發生的情況，並就此撰寫了一篇已提交給《新英格蘭醫學雜誌》的文章。
他認為，這些罕見的超炎症事件部分歸因于諾華公司壓縮的製造流程，該流程將細胞制備時間從10多天縮短至不到兩天。
採用這種工藝，患者接受的細胞處於未成熟狀態，謝特認為這會在細胞于患者體內增殖時引發嚴重的炎症反應。“我們在其他項目中並未觀察到這種情況，”他說。
對於百時美施貴寶報告的那些更為常見的副作用，他和同行們則不太擔心。
“我們曾治療過高危級別的炎症事件，這些事件在治療後均可逆轉，”科皮特克的醫生、北卡羅來納大學的賽拉·謝赫（Saira Sheikh）表示。她擔任著一個由近70家狼瘡臨床試驗中心組成的網絡的主席。
芝加哥大學醫學中心風濕病學家庫奧吉·埃登斯（Cuoghi Edens）博士表示，該中心收治了100多名兒童狼瘡患者，其醫院在應用卡巴萊塔生物公司（CABA.O）的CAR-T療法方面取得了巨大成功，該療法採用的是更傳統的生產工藝。
卡巴萊塔公司已開始對年僅12歲的患者進行該療法的臨床試驗。埃登斯表示，上月底她曾與一名15歲的患者共同完成了知情同意流程。
“當診斷結果可能帶來的長期後果是死亡時，”埃登斯說，“我不確定(治療的風險) 對這些患者來說是否真的那麼重要。”
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