諾華和諾和諾德的心臟病藥物臨床試驗失敗，令專家們百思不得其解
Julie Steenhuysen
路透社芝加哥11月7日 - 諾華公司（Novartis）一款旨在治療遺傳性心臟病的實驗性藥物 NOVN.S，未能降低死亡率和非致命性心臟病發作的發生率，這使該類藥物中首款進入臨床試驗的藥物未能實現預期目標。
儘管該藥物使通常被稱為Lp(a)的血脂顆粒減少了78%，但根據詳細結果顯示，在涉及8,300多名患者的試驗中，諾華公司藥物佩拉卡森（pelacarsen）每月服用一次，持續近五年，在預防二次心臟病發作、降低中風風險或減少因動脈堵塞而需要緊急疏通手術方面均未見效果。
“全世界的人，包括我在內，都認為這會奏效，”克利夫蘭診所的史蒂文·尼森博士說道。他於周六在芝加哥舉行的美國心臟協會年會上公布了這一結果。
今年9月，諾華及其聯合開發商Ionis Pharmaceuticals（IONS.O）曾宣布該藥物未能達到試驗的主要目標，但專家和投資者仍迫切希望了解詳情（(link)），以確認該療法是否具有某些益處。
“它沒有任何效果。結果完全中性，”尼森在接受採訪時表示。
在美國心臟協會（AHA）會議上公布的另一項針對諾和諾德（NOVOb.CO）藥物的失敗研究同樣達到了降低心臟炎症的預期目標，但未能預防重大心血管不良事件。
綜合來看，這些研究結果對關於心臟病關鍵致病因素的一些基礎理論提出了質疑。
目前，針對Lp(a)水平升高的患者尚無有效治療手段。Lp(a)是心臟病的遺傳風險因素，據估計影響全球約20%的人口，儘管很少有人知道自己患有此病。
研究人員曾希望，降低Lp(a)的水平能帶來與他汀類藥物類似的益處——後者通過降低LDL（即所謂的“壞膽固醇”）水平，顯著降低了心臟病發作和中風的風險。
研究詳情與分析
患者被隨機分配至每月服用70毫克佩拉卡森或安慰劑組，隨訪中位時間為4.7年。
所有患者均曾發生過心肌梗死等重大心血管事件。其他風險因素（如高LDL膽固醇和高血壓）均得到了嚴格控制。
儘管如此，該藥物仍未能帶來任何有意義的益處。
約20.6%的患者因不良反應而停用佩拉卡森，而安慰劑組這一比例為7.5%。
除了周六公布並發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的這項研究外，研究團隊還進行了一項單獨的統計分析，並發表在《NEJM Evidence》上。該分析考察了多項指標，包括三個月後Lp(a)降幅高於平均水平的患者，且僅針對繼續參與試驗的患者進行分析，結果仍未顯示出任何益處。
波士頓大學心臟病學教授唐納德·勞埃德-瓊斯（Donald Lloyd-Jones）博士在媒體簡報會上表示，在獲得更多不同患者群體的數據之前，他不建議放棄將Lp(a)視為致病風險因素或治療靶點。
佩拉卡森屬於一類稱為反義寡核苷酸（ASOs）的藥物，可減少由缺陷基因產生的蛋白質的合成。
其他針對Lp(a)的實驗性藥物，例如安進公司的 AMGN.O olpasiran和禮來公司的 LLY.N lepodisiran，均依賴于小干擾RNA（siRNA），且已被證實可將Lp(a)水平降低約95%。
同時負責領導lepodisiran臨床試驗的Nissen表示，仍有強有力的證據表明Lp(a)是心臟病的主要病因，並指出pelacarsen與其他治療手段之間的差異可能會影響未來臨床試驗的結果。
他指出，佩拉卡森的試驗對象是那些已經發生過一次重大心血管事件的患者，而禮來和安進正在進行的試驗則包含更多從未發生過心臟病發作或中風的患者。
他還表示，研究表明siRNA的耐受性更好且療效更高。“這是否會轉化為更好的治療結果，仍有待觀察。”
安進的III期試驗結果預計於2028年初公布，而禮來的結果預計於2029年公布。
治療為時已晚？
哈佛大學布里格姆婦女醫院的保羅·里德克博士是闡明炎症與心臟病之間聯繫的先驅，他於周六公布了諾和諾德公司抗炎藥物ziltivekimab的臨床試驗結果。該藥物旨在中和白細胞介素-6——這是高危心臟病患者體內引發炎症的關鍵源頭。
這家以GLP-1類糖尿病和肥胖症藥物而聞名的丹麥製藥商於7月宣布，這項涉及6,300名患有心臟病、晚期腎病和全身性炎症的患者的研究未能顯示出療效 (link)。
儘管該藥物如預期般降低了炎症水平，但與安慰劑相比，並未降低死亡、心臟病發作或中風的風險。
這一消息令許多專家感到震驚，也使諾和諾德（Novo）在暢銷的GLP-1產品線之外拓展業務的希望蒙上陰影。
9月7日，諾和諾德根據獨立數據監查委員會的建議，終止了另外兩項針對心力衰竭和炎症患者評估ziltivekimab的晚期臨床試驗 (link)，該委員會認為這些試驗不太可能成功。
里德克提出一種可能性，即該藥物的研究對象群體病情過於嚴重，已無法對抗炎干預產生反應，但他表示，針對炎症進行治療仍然具有說服力。
未參與該研究的加州大學洛杉磯分校（UCLA）普里西拉·許（Priscilla Hsue）博士在簡報會上表示，ziltivekimab的試驗對象是病情極其嚴重的患者群體，且炎症可能已經造成了不可逆的損害。
鑒於這兩種藥物均取得了同樣令人失望的結果，洛伊德-瓊斯表示：“顯然，我們需要使用不同的化合物和不同的策略進行進一步的臨床試驗。”
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