Nach dem Scheitern eines Herzmedikaments von Novartis suchen Ärzte nun nach Belegen für einen genetischen Cholesterin-Zielwert

- von Deena Beasley

02. Nov (Reuters) - Das jüngste Scheitern eines experimentellen Herzmedikaments von Novartis NOVN.S (link) in einer groß angelegten Studie warf bei Kardiologen und Investoren Fragen hinsichtlich der weit verbreiteten Annahme auf, dass eine Senkung des Spiegels eines genetisch bedingten Cholesterintransporters namens Lipoprotein(a) die Herzgesundheit verbessern kann.

Ärzte sagen, dass die bevorstehende Veröffentlichung der Studiendetails Aufschluss darüber geben wird, ob Medikamente, die auf das Blutpartikel abzielen, das gemeinhin als Lp(a) oder „LP little a“ bezeichnet wird, der nächste große Durchbruch in der Prävention von Herzerkrankungen sein könnten oder ob das Fettpartikel lediglich ein Risikoindikator und nicht die Ursache ist.

Das von Novartis und Ionis Pharmaceuticals IONS.O entwickelte Medikament Pelacarsen senkt nachweislich den Blutspiegel von Lp(a) um 80 Prozent (link), was sich in der Studie jedoch nicht in einem geringeren Risiko für Herzinfarkte und Schlaganfälle niederschlug.

Etwa 20 Prozent der Menschen besitzen Gene, die ihre Leber anweisen, diese besonders klebrigen Cholesterinpartikel zu produzieren, wobei die daraus resultierenden Blutwerte variieren. Die Häufigkeit ist bei Menschen afrikanischer oder südasiatischer Abstammung höher.

Im Gegensatz zum „schlechten“ Standard-LDL-Cholesterin, das Fett und Plaque in den Arterien ablagert, werden die Lp(a)-Werte nicht durch Ernährung, Bewegung oder Änderungen des Lebensstils beeinflusst.

Herzerkrankungen sind laut der American Heart Association die häufigste Todesursache (link) in den Vereinigten Staaten und fordern jährlich fast eine Million Menschenleben.

Die vollständigen, detaillierten Ergebnisse der Pelacarsen-Studie werden am Samstag in Chicago auf der jährlichen wissenschaftlichen Tagung der AHA vorgestellt. Vieles wird davon abhängen, ob die Studie nur knapp die „statistische Signifikanz“ verfehlte – was bedeuten würde, dass das Medikament zwar eine positive Wirkung hatte, diese aber nicht ausreichte, um das Ziel der Studie zu erreichen –, ob es keine Wirkung hatte oder, schlimmer noch, ob es eine negative Wirkung hatte.

„Wenn es überhaupt keine Anzeichen gibt, wird das die Begeisterung für diesen Bereich wirklich dämpfen“, sagte Dr. Parag Joshi, Kardiologe am UT Southwestern Medical Center in Dallas und einer der Forscher der Studie.

Andere Arzneimittelhersteller zielen mit experimentellen Medikamenten, die auf unterschiedlichen Wirkmechanismen beruhen, auf Lp(a) ab. Amgens AMGN.O Olpasiran (link) und Eli Lillys LLY.N Lepodisiran (link) senken nachweislich die Lp(a)-Werte um rund 95 Prozent. Die Ergebnisse der Phase-3-Studie von Amgen werden für Anfang 2028 erwartet, während die von Lilly für 2029 erwartet werden.

Diese Studien sind anders konzipiert als die Novartis-Studie; unter anderem werden ausschließlich Patienten einbezogen, deren Lp(a)-Werte höher sind als bei vielen Teilnehmern der Novartis-Studie. Paul Burton, Chief Medical Officer bei Amgen, erklärte, er werde die Daten auf der AHA-Tagung verfolgen, fügte jedoch hinzu: „Wir glauben, dass wir über ein differenziertes Molekül verfügen.“

FRAGEN DER ÄRZTE

Kardiologen nutzen bereits Lp(a)-Bluttests, um das vererbte Risiko einer Person für Herzerkrankungen zu beurteilen. Die AHA und das American College of Cardiology haben Anfang dieses Jahres neue Leitlinien herausgegeben, wonach bei allen Erwachsenen mindestens einmal im Leben die Lp(a)-Werte gemessen werden sollten.

„Wenn ich jemanden mit einer familiären Vorgeschichte vorzeitiger Herzerkrankungen sehe, besteht eine Wahrscheinlichkeit von 95 Prozent, dass dies auf LP little a zurückzuführen ist“, sagte Dr. Nathaniel Lebowitz, Kardiologe am Hackensack University Medical Center, der an der Ausarbeitung der Leitlinien mitgewirkt hatte.

Novartis hatte erklärt, dass die Phase-3-Studie zu Pelacarsen ihr Hauptziel nicht erreicht habe, nämlich das Risiko für eine Kombination aus Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall und der Notwendigkeit von Revaskularisierungsmaßnahmen zur Wiederherstellung des Blutflusses in verstopften Blutgefäßen signifikant zu senken. Die Nachrichten (link) trugen zu einem Kursrückgang von 16 Prozent bei.

Der Schweizer Arzneimittelhersteller lehnte eine weitere Stellungnahme ab. Der leitende Prüfarzt der Studie, Dr. Steven Nissen von der Cleveland Clinic, erklärte, er könne sich erst nach der Präsentation der Studienergebnisse äußern.

Ärzte wiesen auf eine Reihe von Faktoren hin, die die Studienergebnisse beeinflusst haben könnten, darunter die Einbeziehung des Schlaganfalls als Teil des kombinierten Endpunkts, obwohl Studien (link) einen unklaren Zusammenhang zwischen Lp(a) und Schlaganfall gezeigt haben.

Joshi von der UT Southwestern erklärte, er sei besonders gespannt auf die Daten zu den Raten von Herzinfarkten und Revaskularisierungen.

In der Novartis-Studie wurde erstmals eine monatliche Dosis von 80 Milligramm getestet. In einer früheren Studie der mittleren Phase wurden eine höchste monatliche Dosis von 60 mg sowie eine wöchentliche Dosis von 20 mg getestet.

„Eine Möglichkeit ist, dass es vielleicht (Patienten) gab, die die Studie abgebrochen haben. Diese Dosis wurde nie auf einmal untersucht“, sagte Dr. Robert Rosenson, Leiter der Abteilung für Stoffwechsel und Lipide am Mount Sinai Fuster Heart Hospital in New York City, und wies darauf hin, dass die Dosierung mit der Verträglichkeit des Medikaments durch die Patienten zusammenhängt.

Zusätzlich zu Pelacarsen oder einem Placebo wurden die Patienten in der Studie mit LDL-senkenden Statinen und wirksameren PCSK9-Cholesterinmedikamenten wie Repatha von Amgen (link) behandelt, von dem gezeigt wurde, dass es Lp(a) um bescheidenere 25 Prozent oder so senkt.

Ärzte gaben an, dass der Einsatz von PCSK9-Medikamenten deutlich zugenommen habe, nachdem Studien den Nutzen (link) einer drastischen Senkung des LDL-Spiegels aufgezeigt hätten.

„Da wir LP(a) nicht loswerden können, haben wir das LDL viel aggressiver gesenkt“, sagte Lebowitz. „Was wäre, wenn diese Strategie im Hinblick auf die Risikominderung funktioniert?“

Teilnehmer, deren Zustand sich während der 2019 gestarteten Studie verschlechterte, erhielten wahrscheinlich PCSK9-Hemmer, so Rosenson.

„Hat das das Risiko ausgeglichen oder nicht? Das ist eine der wirklich großen Fragen, die ich mir stelle“, sagte er.

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