Health Rounds: Genetische Entdeckung liefert Hinweise auf die Umkehrung von Hirnschäden bei Alzheimer

- von Nancy Lapid

24. Sep (Reuters) - Hallo, liebe „Health Rounds“-Leser! Heute stellen wir eine Entdeckung vor, die potenziell wichtige Auswirkungen auf die zukünftige Alzheimer-Forschung und -Behandlung haben könnte. Außerdem berichten wir über eine vielversprechende experimentelle Therapie von Gilead gegen eine schwer zu behandelnde Form von Blutkrebs sowie über eine interessante neue Methode zur Untersuchung von Zellen, die mit altersbedingten Erkrankungen in Verbindung stehen.

Auswirkungen des Alzheimer-Gens könnten umkehrbar sein

Wissenschaftler, die den stärksten genetischen Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit untersuchen, geben an, neue Hinweise darauf gefunden zu haben, wie dieser funktioniert und wie seine schädlichen Auswirkungen auf das Gehirn möglicherweise rückgängig gemacht werden könnten.

Ärzte wissen seit langem, dass sich die Blutgefäße des Gehirns bei der Alzheimer-Krankheit verschlechtern, insbesondere bei Menschen mit dem APOE4-Gen, doch die zugrunde liegenden Mechanismen blieben bislang unklar.

Tatsächlich schädigt APOE4 die Blutgefäße des Gehirns und fördert die Ansammlung abnormaler Proteine, wie Forscher der Icahn School of Medicine am Mount Sinai in New York herausgefunden haben.

Dies geschieht dadurch, dass Perizyten – Zellen, die normalerweise kleine Blutgefäße stabilisieren – dazu gebracht werden, sich in narbenbildende Zellen umzuwandeln, die die Gefäße verdicken und die Ansammlung von abnormen, fehlgefalteten Proteinklumpen, den sogenannten Amyloiden – dem Ziel aktueller Therapien –, verstärken. Diese Zustände können die Durchblutung des Gehirns beeinträchtigen und zu Hirnschäden führen.

Die Forscher fanden außerdem heraus, dass die Hemmung eines Proteins namens TGF-beta, das an der Aktivität und Reparatur von Gewebezellen beteiligt ist, die Perizyten schützte und die APOE4-assoziierte zerebrovaskuläre Degeneration bei Mäusen rückgängig machte.

Ihre Ergebnisse werden in zwei separaten Artikeln in *Cell* (link) und *Cell Stem Cell* (link) veröffentlicht.

„Eine Schädigung der Blutgefäße im Gehirn ist nicht einfach nur eine Spätfolge der Alzheimer-Krankheit; es handelt sich um einen biologisch aktiven Prozess, der durch APOE4 verursacht wird und möglicherweise reversibel ist“, erklärte Joel Blanchard, Mitautor beider Artikel, in einer Stellungnahme.

„Diese Erkenntnisse zeigen neue therapeutische Ansatzpunkte auf, um die Gefäßfunktion zu erhalten und die Amyloid-Ablagerung zu begrenzen.“

Gilead-Therapie zeigt vielversprechende Ergebnisse in einer Studie zum Multiplen Myelom

Eine in der Erprobung befindliche CAR-T-Zelltherapie von Gilead Sciences GILD.O führte in einer frühen Studie zu tiefgreifenden und dauerhaften Ansprechraten bei Patienten mit schwer behandelbarem oder rezidivierendem multiplem Myelom, berichteten Forscher im *New England Journal of Medicine* (link).

Phase-1-Studien dienen der Überprüfung der Sicherheit, nicht der Wirksamkeit; daher müssen die vielversprechenden Ergebnisse in größeren Studien bestätigt werden.

Allerdings sprachen alle 38 Patienten, die Anitocabtagene Autoleucel (Anito-Cel) erhielten, auf die Behandlung an, und fast 80 Prozent erreichten eine vollständige Remission, was bedeutet, dass kein Krebs mehr nachweisbar war, so die Forscher.

Viele der Patienten profitierten von einem anhaltenden Nutzen: Mehr als die Hälfte zeigte zwei Jahre später keine Anzeichen eines Krankheitsfortschritts, und 65 Prozent waren nach drei Jahren noch am Leben.

Schwerwiegende immunbedingte und neurologische Nebenwirkungen traten selten auf, und es wurden keine verzögerten neurologischen Komplikationen berichtet.

Anito-cel ist eine sogenannte B-Zell-Reifungsantigen- (BCMA-)-gerichtete CAR-T-Zell-Therapie, bei der T-Zellen des Immunsystems eines Patienten entnommen und im Labor so modifiziert werden, dass sie BCMA-exprimierende Zellen – ein Protein, das in hohen Mengen auf der Oberfläche von Multiples-Myelom-Zellen vorkommt – aufspüren und zerstören, bevor sie dem Patienten wieder zugeführt werden.

„Das waren großartige Ergebnisse für eine Phase-1-Studie“, sagte Studienleiter Dr. Michael Bishop von UChicago Medicine in einer Erklärung.

„Selbst bei einer niedrigen Dosis von Anito-cel konnten wir bei der Mehrheit der Patienten von Anfang an vollständige Remissionen beobachten, und kein einziger Patient entwickelte schwere Nebenwirkungen.“

Anito-cel wird derzeit in klinischen Studien der Phasen 2 und 3 untersucht, um diese Ergebnisse an größeren Patientengruppen mit multiplem Myelom zu bestätigen, so die Forscher.

Alte Zellen finden, die nicht absterben, wenn sie es sollten

Forscher haben eine nichtinvasive Methode gefunden, um Zellen im Körper zu identifizieren und zu untersuchen, die zu altersbedingten Erkrankungen wie Krebs, Gewebedegeneration und entzündlichen Erkrankungen beitragen.

Diese sogenannten seneszenten Zellen haben aufgehört, sich zu teilen und zu wachsen, sind aber aus irgendeinem Grund nicht abgestorben, wie man es von alten Zellen erwarten würde. Stattdessen durchlaufen sie erhebliche Veränderungen in ihrer Form, ihren Stoffwechselprozessen und ihrer Genaktivität.

Frühere Methoden zur Untersuchung dieser Zellen hätten sie zerstört, wie die Forscher in einem Bericht über die Studie in „Nature Aging“ (link) feststellten.

Mithilfe einer als Raman-Mikroskopie bekannten Analysetechnik, die die biochemische Zusammensetzung von Zellen aufdeckt, ohne diese zu schädigen, sowie durch die Analyse der genetischen Aktivität einzelner Zellen gelang es den Forschern, einzigartige „Barcodes“ seneszenter Zellen zu identifizieren.

Die Studie wurde an Mauszellen durchgeführt. Die Forscher arbeiten nun daran, das Verfahren für die Anwendung an menschlichem Gewebe anzupassen.

„Man kann sich vorstellen, dass wir eines Tages ein Endoskop entwickeln, das in den Körper blicken und die zelluläre Seneszenz erkennen kann“, sagte Jeon Woong Kang vom MIT, einer der leitenden Autoren der Studie, in einer Stellungnahme.

Studienleiter Peter So vom MIT merkte an, dass Seneszenz „nicht nur ein pathologischer Zustand ist“.

Zwar könne sie bei alternden Menschen auch zu schlaffer Haut und Muskelschwäche beitragen, doch spiele die zelluläre Seneszenz entscheidende positive Rollen bei der Embryonalentwicklung und der Geweberegeneration, so die Forscher.

Die Forschung ist Teil einer Initiative der National Institutes of Health (NIH) namens „Cellular Senescence Network“.

„Die Idee hinter dem NIH Cellular Senescence Network ist es, einen sehr umfassenden Ansatz zu verfolgen, um die Seneszenz zu verstehen und seneszente Zellen zu identifizieren, da sie bei so vielen normalen physiologischen Zuständen und vielen pathologischen Zuständen eine Rolle spielt“, sagte So.

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