预览-诺华心脏病药物试验失败，促使医生们寻找针对胆固醇基因靶点的证据

Deena Beasley

路透社11月2日 - 诺华公司 NOVN.S 一款实验性心脏药物 (link) 近期在一项大型临床试验中失败，这让心脏病专家和投资者对一种普遍观点产生了质疑：即降低一种名为脂蛋白(a) 的、由基因决定的胆固醇载体水平，能够改善心脏健康。

医生们表示，即将公布的试验细节将揭示，针对这种通常被称为Lp(a)，或“LP little a”的血浆颗粒的药物，究竟是否会成为心脏病预防领域的下一个重大突破，还是这种脂肪颗粒仅仅是风险指标，而非病因。

由诺华（Novartis）和伊奥尼斯制药（Ionis Pharmaceuticals） IONS.O 联合研发的药物佩拉卡森（pelacarsen）已被证实可将血液中Lp(a) 的水平降低80% (link)，但在临床试验中，这一效果并未转化为心肌梗死和中风风险的降低。

约20%的人携带一种基因，该基因会指示其肝脏产生这种粘性极强的胆固醇颗粒，尽管由此导致的血液水平因人而异。非洲或南亚血统人群的患病率较高。

与会在动脉中沉积脂肪和斑块的标准“坏”低密度脂蛋白（LDL）胆固醇不同，Lp(a) 的水平不受饮食、运动或生活方式改变的影响。

据美国心脏协会称，心脏病是美国的主要死因 (link)，每年夺走近百万人的生命。

佩拉卡森（pelacarsen）临床试验的完整详细结果将于周六在芝加哥举行的美国心脏协会年度科学会议上公布。结果很大程度上将取决于该试验究竟是“仅差一点就达到统计学显著性”——即该药物虽有积极影响，但不足以达到研究目标——还是毫无影响，甚至更糟，产生了负面影响。

“如果完全没有积极信号，那么这将极大地打击该领域未来的发展热情，”达拉斯德克萨斯大学西南医学中心的心脏病专家、该研究的主要研究者帕拉格·乔希（Parag Joshi）博士表示。

其他制药公司正瞄准Lp(a)，开发基于不同作用机制的实验性药物。安进公司（Amgen）的 AMGN.O olpasiran (link) 和礼来公司（Eli Lilly）的 LLY.N lepodisiran (link) 已被证实可将Lp(a) 水平降低约95%。安进公司的III期试验结果预计将于2028年初公布，而礼来公司的结果预计将于2029年公布。

这些研究的设计与诺华的试验不同，包括仅招募Lp(a) 水平高于许多参与诺华试验的患者。安进首席医疗官伯顿（Paul Burton）表示，他将在美国心脏协会（AHA）会议上关注相关数据，但“我们相信我们拥有一种差异化的分子”。

医生们的疑问

心脏病专家已经使用Lp(a) 血液检测来评估个体患心脏病的遗传风险。美国心脏协会（AHA）和美国心脏病学会（ACC）今年早些时候发布了新指南，建议所有成年人一生中至少进行一次Lp(a) 检测。

“当我遇到有早发性心脏病家族史的患者时，有95%的概率是由于LP little a所致，”哈肯萨克大学医学中心的心脏病专家莱博维茨（Nathaniel Lebowitz）博士说道，他参与了该指南的起草工作。

诺华公司此前曾表示，佩拉卡森（pelacarsen）的III期临床试验未能达到其主要目标，即显著降低死亡、心肌梗死、中风以及为恢复阻塞血管血流而需进行再血管化手术的复合终点风险。这一消息 (link) 导致该公司股价下跌16%。

这家瑞士制药商拒绝进一步置评。该试验的主要研究者、克利夫兰诊所的尼森（Steven Nissen）博士表示，在试验结果公布之前，他无法发表评论。

医生们指出了一些可能影响研究结果的因素，包括将中风纳入复合终点指标——尽管相关研究 (link) 显示，Lp(a) 与中风的关系尚不明确。

德克萨斯大学西南医学中心的乔希表示，他最感兴趣的是心肌梗死和再血管化率的数据。

诺华公司的这项试验首次测试了每月80毫克的剂量。此前的一项中期试验测试了最高每月60毫克的剂量以及每周20毫克的剂量。

“一种可能是，可能有(患者) 退出了试验。他们从未一次性研究过该剂量，”纽约市西奈山富斯特心脏医院代谢与脂质科主任罗森森（Robert Rosenson）博士表示，并指出剂量与患者对药物的耐受性有关。

除了佩拉卡森或安慰剂外，试验中的患者还接受了降低低密度脂蛋白（LDL）的他汀类药物以及更强效的PCSK9降胆固醇药物治疗，例如安进公司的Repatha (link)，该药物已被证明可将Lp(a) 降低约25%左右，降幅相对温和。

医生们表示，在多项研究证实了显著降低LDL的益处 (link) 后，PCSK9类药物的使用量已大幅增长。

“由于无法消除LP(a)，我们一直在更积极地降低LDL水平，”莱博维茨说。“如果这种策略在降低风险方面有效，会怎样呢？”

罗森森指出，在这项始于2019年的试验中，病情恶化的受试者很可能被安排使用了PCSK9抑制剂。

“这是否抵消了风险？这正是我心中最大的疑问之一，”他说。

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