诺华和诺和诺德的心脏病药物临床试验失败，令专家们百思不得其解
Julie Steenhuysen
路透社芝加哥11月7日 - 诺华公司（Novartis）一款旨在治疗遗传性心脏病的实验性药物 NOVN.S，未能降低死亡率和非致命性心脏病发作的发生率，这使该类药物中首款进入临床试验的药物未能实现预期目标。
尽管该药物使通常被称为Lp(a)的血脂颗粒减少了78%，但根据详细结果显示，在涉及8,300多名患者的试验中，诺华公司药物佩拉卡森（pelacarsen）每月服用一次，持续近五年，在预防二次心脏病发作、降低中风风险或减少因动脉堵塞而需要紧急疏通手术方面均未见效果。
“全世界的人，包括我在内，都认为这会奏效，”克利夫兰诊所的史蒂文·尼森博士说道。他于周六在芝加哥举行的美国心脏协会年会上公布了这一结果。
今年9月，诺华及其联合开发商Ionis Pharmaceuticals（IONS.O）曾宣布该药物未能达到试验的主要目标，但专家和投资者仍迫切希望了解详情（(link)），以确认该疗法是否具有某些益处。
“它没有任何效果。结果完全中性，”尼森在接受采访时表示。
在美国心脏协会（AHA）会议上公布的另一项针对诺和诺德（NOVOb.CO）药物的失败研究同样达到了降低心脏炎症的预期目标，但未能预防重大心血管不良事件。
综合来看，这些研究结果对关于心脏病关键致病因素的一些基础理论提出了质疑。
目前，针对Lp(a)水平升高的患者尚无有效治疗手段。Lp(a)是心脏病的遗传风险因素，据估计影响全球约20%的人口，尽管很少有人知道自己患有此病。
研究人员曾希望，降低Lp(a)的水平能带来与他汀类药物类似的益处——后者通过降低LDL（即所谓的“坏胆固醇”）水平，显著降低了心脏病发作和中风的风险。
研究详情与分析
患者被随机分配至每月服用70毫克佩拉卡森或安慰剂组，随访中位时间为4.7年。
所有患者均曾发生过心肌梗死等重大心血管事件。其他风险因素（如高LDL胆固醇和高血压）均得到了严格控制。
尽管如此，该药物仍未能带来任何有意义的益处。
约20.6%的患者因不良反应而停用佩拉卡森，而安慰剂组这一比例为7.5%。
除了周六公布并发表在《新英格兰医学杂志》上的这项研究外，研究团队还进行了一项单独的统计分析，并发表在《NEJM Evidence》上。该分析考察了多项指标，包括三个月后Lp(a)降幅高于平均水平的患者，且仅针对继续参与试验的患者进行分析，结果仍未显示出任何益处。
波士顿大学心脏病学教授唐纳德·劳埃德-琼斯（Donald Lloyd-Jones）博士在媒体简报会上表示，在获得更多不同患者群体的数据之前，他不建议放弃将Lp(a)视为致病风险因素或治疗靶点。
佩拉卡森属于一类称为反义寡核苷酸（ASOs）的药物，可减少由缺陷基因产生的蛋白质的合成。
其他针对Lp(a)的实验性药物，例如安进公司的 AMGN.O olpasiran和礼来公司的 LLY.N lepodisiran，均依赖于小干扰RNA（siRNA），且已被证实可将Lp(a)水平降低约95%。
同时负责领导lepodisiran临床试验的Nissen表示，仍有强有力的证据表明Lp(a)是心脏病的主要病因，并指出pelacarsen与其他治疗手段之间的差异可能会影响未来临床试验的结果。
他指出，佩拉卡森的试验对象是那些已经发生过一次重大心血管事件的患者，而礼来和安进正在进行的试验则包含更多从未发生过心脏病发作或中风的患者。
他还表示，研究表明siRNA的耐受性更好且疗效更高。“这是否会转化为更好的治疗结果，仍有待观察。”
安进的III期试验结果预计于2028年初公布，而礼来的结果预计于2029年公布。
治疗为时已晚？
哈佛大学布里格姆妇女医院的保罗·里德克博士是阐明炎症与心脏病之间联系的先驱，他于周六公布了诺和诺德公司抗炎药物ziltivekimab的临床试验结果。该药物旨在中和白细胞介素-6——这是高危心脏病患者体内引发炎症的关键源头。
这家以GLP-1类糖尿病和肥胖症药物而闻名的丹麦制药商于7月宣布，这项涉及6,300名患有心脏病、晚期肾病和全身性炎症的患者的研究未能显示出疗效 (link)。
尽管该药物如预期般降低了炎症水平，但与安慰剂相比，并未降低死亡、心脏病发作或中风的风险。
这一消息令许多专家感到震惊，也使诺和诺德（Novo）在畅销的GLP-1产品线之外拓展业务的希望蒙上阴影。
9月7日，诺和诺德根据独立数据监查委员会的建议，终止了另外两项针对心力衰竭和炎症患者评估ziltivekimab的晚期临床试验 (link)，该委员会认为这些试验不太可能成功。
里德克提出一种可能性，即该药物的研究对象群体病情过于严重，已无法对抗炎干预产生反应，但他表示，针对炎症进行治疗仍然具有说服力。
未参与该研究的加州大学洛杉矶分校（UCLA）普里西拉·许（Priscilla Hsue）博士在简报会上表示，ziltivekimab的试验对象是病情极其严重的患者群体，且炎症可能已经造成了不可逆的损害。
鉴于这两种药物均取得了同样令人失望的结果，洛伊德-琼斯表示：“显然，我们需要使用不同的化合物和不同的策略进行进一步的临床试验。”
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