Todesfälle in CAR-T-Studien schrecken Lupus-Patienten, die auf eine Heilung hoffen, nicht ab
- von Julie Steenhuysen
CHICAGO, 11. Nov (Reuters) - Lupus-Patienten, die mit dieser schwächenden Krankheit zu kämpfen haben, stehen Schlange, um experimentelle CAR-T-Therapien auszuprobieren – selbst nach den jüngsten Todesfällen von vier Patienten in klinischen Studien zu verschiedenen Autoimmunerkrankungen, so Ärzte, die diese lebensbedrohliche Erkrankung behandeln.
Die Studien sind weiterhin ausgesetzt, und vollständige Details zu den Todesfällen – drei im Zusammenhang mit Novartis NOVN.S und einer mit Bristol Myers Squibb BMY.N – wurden noch nicht veröffentlicht.
Dennoch sind die Patienten bereit, das Risiko einzugehen, motiviert durch Berichte von Menschen mit fortgeschrittener Erkrankung, die alle Medikamente absetzen und wieder ein normales Leben führen konnten.
„Ich habe Patienten, die buchstäblich darauf warten, aufgenommen zu werden“, sagte Dr. Anca Askanase, Leiterin der Rheumatologie am Hospital for Special Surgery in New York, die Patienten in die CAR-T-Studien von Bristol Myers aufgenommen hat.
Der systemische Lupus erythematodes (SLE), die häufigste und schwerste Form von Lupus, verursacht qualvolle Gelenkschmerzen und erhöht das Risiko für Schlaganfall, Herzinfarkt und Nierenerkrankungen. Aktuelle Therapien, die von Steroiden über Immunsuppressiva bis hin zu zielgerichteten Biologika reichen, können die Krankheit oft nicht unter Kontrolle bringen. Etwa 10 bis 15 Prozent der Menschen mit Lupus sterben vorzeitig.
Bei der 27-jährigen Brittan Kopittke, die an der University of North Carolina arbeitet und Patienten berät, die eine CAR-T-Behandlung in Betracht ziehen, wurde im Alter von 22 Jahren Lupus diagnostiziert. SLE, von dem in den USA etwa 300.000 Menschen betroffen sind, entwickelt sich typischerweise im Alter zwischen 15 und 44 Jahren.
Was als Hautausschlag auf ihrer Brust begann, entwickelte sich rasch zu lähmenden Gelenkschmerzen, Mundgeschwüren und erdrückender Erschöpfung. Steroide zur Verringerung der Entzündung und das Malariamedikament Hydroxychloroquin, das die Antikörper unterdrücken sollte, die ihre gesunden Zellen und Gewebe angriffen, zeigten keine Wirkung.
„Meine Mundgeschwüre breiteten sich rasend schnell aus. Ich hatte Mühe zu essen. Ich hatte Mühe zu trinken. Ich fühlte mich einfach nur sehr, sehr elend“, sagte sie.
Trotz einer Kombination verschiedener Medikamente schritt ihre Erkrankung weiter fort und griff ihre Nieren, ihr Herz und ihre Lunge an.
„Ich war mit den Behandlungen am Ende angelangt“, sagte sie.
Im Juni 2024 begab sich Kopittke an die UNC-Chapel Hill, um an einer Studie teilzunehmen, in der CAR-T getestet wurde – eine personalisierte Immuntherapie, die erfolgreich zur Behandlung von Blutkrebs eingesetzt wird. Dabei werden Blutzellen, sogenannte T-Zellen, entnommen, genetisch so umgestaltet, dass sie fehlgeleitete Immunzellen angreifen, und wieder zurückgeführt, mit dem Ziel, neue, gesunde Immunzellen zu bilden.
Bei Kopittke traten zwei gefährliche Reaktionen auf: das Zytokinfreisetzungssyndrom, das systemische Entzündungen verursacht, und eine lebensbedrohliche, schwerwiegende neurologische Komplikation namens ICANS, die dazu führte, dass sie drei Tage lang nicht ansprechbar war.
Nun, rund zwei Jahre nach Eintritt der Remission, sagte Kopittke, sie „beschönige“ die Risiken nicht, wenn sie Patienten berate. „Aber ich sage auch, dass ich es wieder tun würde.“
150 LAUFENDE STUDIEN
Novartis, Bristol Myers und andere Unternehmen mit zugelassenen CAR-T-Krebstherapien, wie Johnson & Johnson JNJ.N und Gilead GILD.O, testen die Technologie derzeit bei anderen schwer zu behandelten Erkrankungen.
Derzeit laufen etwa 150 Studien, in denen CAR-T bei Lupus erprobt wird, sowie zahlreiche weitere zu Myasthenia gravis, Sklerodermie, Myositis, Multipler Sklerose und dem Stiff-Person-Syndrom.
„In diesen Bereich fließen Milliarden und Abermilliarden Dollar“, sagte P.J. Utz, ein Forscher im Bereich Autoimmunität an der Stanford Medicine.
Die Risiken wurden deutlich, als Novartis Ende August bekannt gab, acht Studien (link) zu seiner experimentellen Rap-Cel-CAR-T-Therapie bei Autoimmun- und neurologischen Erkrankungen gestoppt zu haben, nachdem drei Patienten an einer seltenen, aber bekannten hyperinflammatorischen Komplikation namens IEC-HS gestorben waren.
Novartis erklärte in einer per E-Mail übermittelten Stellungnahme, man arbeite mit mehreren Forschern und externen akademischen Experten zusammen, um die Ursache der Todesfälle zu ermitteln, und werde die Ergebnisse veröffentlichen, „sobald die Analyse abgeschlossen ist und die Ergebnisse zur Verbesserung der Patientenversorgung beitragen können“.
Auch Bristol hat die Rekrutierung für seine CAR-T-Studien zu Autoimmunerkrankungen unterbrochen und verwies dabei auf vorübergehende Entzündungsereignisse bei Patienten. Am 23. Oktober gab das Unternehmen den Tod eines Multiple-Sklerose-Patienten (link) in einer der Studien (link) bekannt, erklärte jedoch, die Ursache des Sicherheitsproblems identifiziert zu haben und hoffe, die Studien im Jahr 2027 wieder aufnehmen zu können.
WIE SICH DIE EREIGNISSE ZUSAMMENFÜGEN
Die Bekanntgabe der Todesfälle in den Novartis-Studien überraschte Ärzte, die darauf brannten, CAR-T auszuprobieren – bestärkt durch den Erfolg von Georg Schett von der Universität Erlangen-Nürnberg. Im Jahr 2022 veröffentlichte Schett einen Artikel im „New England Journal of Medicine“, in dem er zeigte, dass fünf Lupus-Patienten mit CAR-T eine Remission erreichten. Nachfolgende Studien belegten eine anhaltende Remission.
Die Todesfälle bei Novartis hätten die Ärzte im Unklaren gelassen, sagte Schett. Das Unternehmen müsse offenlegen, an welchen Krankheiten die Patienten litten, wie gut ihre Erkrankungen kontrolliert waren und welche Notfallbehandlungen sie erhielten, fügte Schett hinzu.
Ohne diese Details, so sagte er, seien Ärzte, die Patienten in andere Studien aufnehmen, auf Spekulationen angewiesen. „Das ist sehr traurig für die Fachwelt.“
Schett sagte, er und der CAR-T-Erfinder Carl June von der University of Pennsylvania hätten versucht, für einen Artikel, den sie beim NEJM eingereicht haben, zusammenzufügen, was in den Novartis-Studien geschehen ist.
Er führt die seltenen hyperinflammatorischen Ereignisse zum Teil auf den verkürzten Herstellungsprozess von Novartis zurück, der die Zeit für die Produktion der Zellen von mehr als 10 Tagen auf weniger als zwei verkürzt.
Bei diesem Verfahren erhalten die Patienten die Zellen in einer unreifen Form, was laut Schett eine schwere Entzündungsreaktion auslöst, wenn sich die Zellen im Körper der Patienten vermehren. „Das beobachten wir in anderen Programmen nicht“, sagte er.
Er und andere zeigten sich weniger besorgt über die bekannteren Nebenwirkungen, über die Bristol Myers berichtet hatte.
„Wir haben schwere Entzündungsereignisse behandelt, die durch die Therapie reversibel waren“, sagte Kopittkes Ärztin, Saira Sheikh von der University of North Carolina, die den Vorsitz eines Netzwerks von fast 70 klinischen Studienzentren für Lupus innehat.
Dr. Cuoghi Edens, Rheumatologin an der University of Chicago Medicine, wo mehr als 100 pädiatrische Lupus-Patienten behandelt werden, sagte, ihr Krankenhaus habe große Erfolge mit einer CAR-T-Therapie von Cabaletta Bio CABA.O erzielt, bei der ein eher traditionelles Herstellungsverfahren zum Einsatz kommt.
Cabaletta hat damit begonnen, seine Behandlung an Patienten im Alter von bereits 12 Jahren zu testen. Edens berichtete, dass sie Ende letzten Monats mit einem 15-Jährigen den Prozess der Einwilligung nach Aufklärung durchlaufen habe.
„Wenn die potenzielle langfristige Folge Ihrer Diagnose der Tod ist“, so Edens, „weiß ich nicht, ob die Risiken einer Behandlung für diese Patienten wirklich eine so große Rolle spielen werden.“
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