Fehlschläge bei klinischen Studien zu Herzmedikamenten von Novartis und Novo Nordisk geben Experten Rätsel auf
- von Julie Steenhuysen
CHICAGO, 07. Nov (Reuters) - Ein experimentelles NOVN.S Medikament von Novartis zur Behandlung einer genetisch bedingten Herzerkrankung konnte die Zahl der Todesfälle und nicht tödlichen Herzinfarkte nicht senken und zerstörte damit die Hoffnungen auf das erste von mehreren solchen Medikamenten in klinischen Studien.
Trotz einer 78-prozentigen Senkung des Blutpartikels, der allgemein als Lp(a) bekannt ist, zeigte eine monatliche Dosis des Novartis-Medikaments Pelacarsen über einen Zeitraum von fast fünf Jahren in der Studie mit mehr als 8.300 Patienten laut detaillierten Ergebnissen keine Wirkung bei der Vorbeugung eines zweiten Herzinfarkts, der Verringerung des Schlaganfallrisikos oder der Notwendigkeit von Notfallmaßnahmen zur Freimachung verstopfter Arterien.
„Jeder auf der Welt, mich eingeschlossen, dachte, dass dies funktionieren würde“, sagte Dr. Steven Nissen von der Cleveland Clinic, der die Ergebnisse am Samstag auf der Tagung der American Heart Association in Chicago vorstellte.
Im September hatten Novartis und der Mitentwickler Ionis Pharmaceuticals IONS.O bekannt gegeben, dass ihr Medikament das Hauptziel der Studie verfehlt hatte, doch Experten und Investoren warteten gespannt auf Details (link), um zu sehen, ob die Behandlung vielleicht doch einen Nutzen hatte.
„Es hat nichts bewirkt. Es war völlig neutral“, sagte Nissen in einem Interview.
Eine zweite gescheiterte Studie, in der ein Medikament von Novo Nordisk NOVOb.CO zur Verringerung von Herzentzündungen getestet wurde und die auf der AHA-Tagung vorgestellt wurde, erreichte zwar ebenfalls das angestrebte Ziel der Entzündungsreduktion, konnte jedoch schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse nicht verhindern.
Insgesamt stellen die Ergebnisse einige grundlegende Theorien über Schlüsselfaktoren von Herzerkrankungen in Frage.
Derzeit gibt es keine Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit hohem Lp(a), einem genetischen Risikofaktor für Herzerkrankungen, von dem schätzungsweise etwa 20 Prozent der Weltbevölkerung betroffen sind, obwohl nur wenige Menschen wissen, dass sie ihn haben.
Die Forscher hofften, dass eine Senkung des Lp(a) ähnliche Vorteile bringen würde wie Medikamente wie Statine, die das Risiko für Herzinfarkte und Schlaganfälle deutlich senken, indem sie den LDL-Spiegel – das sogenannte „schlechte Cholesterin“ – senken.
STUDIENDETAILS UND ANALYSE
Die Patienten wurden randomisiert einer monatlichen Dosis von 70 Milligramm Pelacarsen oder einem Placebo zugewiesen und über einen Median von 4,7 Jahren nachbeobachtet.
Alle Patienten hatten zuvor ein schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereignis, wie beispielsweise einen Herzinfarkt, erlitten. Andere Risikofaktoren wie ein hoher LDL-Cholesterinspiegel und Bluthochdruck wurden sorgfältig kontrolliert.
Dennoch konnte das Medikament keinen nennenswerten Nutzen erzielen.
Etwa 20,6 Prozent der Patienten brachen die Einnahme von Pelacarsen aufgrund von Nebenwirkungen ab, gegenüber 7,5 Prozent bei denjenigen, die ein Placebo erhielten.
Zusätzlich zu der am Samstag vorgestellten und im New England Journal of Medicine veröffentlichten Studie führte das Team eine separate statistische Analyse durch, die in NEJM Evidence veröffentlicht wurde. Die Analyse berücksichtigte mehrere Messgrößen, darunter Patienten, bei denen nach drei Monaten eine überdurchschnittliche Senkung des Lp(a) festgestellt wurde, und beschränkte sich ausschließlich auf Patienten, die in der Studie verblieben waren – dennoch zeigte sich kein Nutzen.
Dr. Donald Lloyd-Jones, Professor für Kardiologie an der Boston University, erklärte in einer Pressekonferenz, er würde nicht empfehlen, Lp(a) als kausalen Risikofaktor oder als therapeutisches Ziel aufzugeben, solange nicht wesentlich mehr Daten aus verschiedenen Patientengruppen vorliegen.
Pelacarsen gehört zu einer Klasse von Wirkstoffen, die als Antisense-Oligonukleotide (ASOs) bezeichnet werden und die Produktion von Proteinen reduzieren, die von fehlerhaften Genen gebildet werden.
Andere experimentelle Medikamente, die auf Lp(a) abzielen, wie beispielsweise Amgens AMGN.O Olpasiran und Eli Lillys LLY.N Lepodisiran, basieren auf kleiner interferierender RNA (siRNA) und senken nachweislich die Lp(a)-Spiegel um rund 95 Prozent.
Nissen, der auch die Lepodisiran-Studie leitet, sagte, es gebe nach wie vor starke Hinweise darauf, dass Lp(a) eine Hauptursache für Herzerkrankungen sei, und wies auf Unterschiede zwischen Pelacarsen und anderen Therapien hin, die das Ergebnis künftiger Studien beeinflussen könnten.
Er wies darauf hin, dass Pelacarsen an Personen getestet wurde, die bereits ein schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereignis erlitten hatten, während die von Lilly und Amgen durchgeführten Studien mehr Patienten umfassen, die noch nie einen Herzinfarkt oder Schlaganfall hatten.
Er sagte außerdem, dass siRNAs nachweislich besser vertragen werden und eine höhere Wirksamkeit aufweisen. „Ob sich dies in besseren Ergebnissen niederschlägt, bleibt abzuwarten.“
Die Ergebnisse der Phase-3-Studie von Amgen werden für Anfang 2028 erwartet, die von Lilly für 2029.
ZU SPÄT FÜR EINE BEHANDLUNG?
Dr. Paul Ridker vom Brigham and Women’s Hospital der Harvard-Universität, ein Pionier bei der Erforschung des Zusammenhangs zwischen Entzündungen und Herzerkrankungen, stellte am Samstag die Studienergebnisse zu Ziltivekimab von Novo Nordisk vor, einem entzündungshemmenden Medikament, das Interleukin-6 neutralisieren soll – eine zentrale Entzündungsquelle bei Hochrisikopatienten mit Herzerkrankungen.
Der dänische Arzneimittelhersteller, der vor allem für seine GLP-1-Medikamente gegen Diabetes und Adipositas bekannt ist, gab im Juli bekannt, dass die Studie, an der 6.300 Patienten mit Herzerkrankungen, fortgeschrittener Nierenerkrankung und systemischen Entzündungen teilnahmen, keinen Nutzen nachweisen konnte (link).
Obwohl das Medikament die Entzündung wie beabsichtigt reduzierte, führte dies im Vergleich zu einem Placebo nicht zu einem verringerten Risiko für Tod, Herzinfarkt oder Schlaganfall.
Die Nachricht schockierte viele Experten und trübte Novos Hoffnungen auf eine Expansion über seine erfolgreichen GLP-1-Produktreihen hinaus.
Am 7. September beendete Novo zwei weitere Studien der späten Phase (link) zur Bewertung von Ziltivekimab bei Patienten mit Herzinsuffizienz und Entzündungen auf Empfehlung eines unabhängigen Datenüberwachungsausschusses, der zu dem Schluss gekommen war, dass die Studien wahrscheinlich nicht erfolgreich sein würden.
Ridker wies darauf hin, dass das Medikament möglicherweise an einer Patientengruppe untersucht wurde, deren Erkrankung bereits zu weit fortgeschritten war, um auf eine entzündungshemmende Behandlung anzusprechen, betonte jedoch, dass die Bekämpfung von Entzündungen nach wie vor überzeugend sei.
Dr. Priscilla Hsue von der UCLA, die nicht an der Studie beteiligt war, erklärte bei der Pressekonferenz, dass die Ziltivekimab-Studie eine unglaublich schwer erkrankte Population umfasste und es möglich sei, dass die Entzündung bereits ihren Schaden angerichtet habe.
Angesichts der ähnlich enttäuschenden Ergebnisse für diese beiden Medikamente sagte Lloyd-Jones: „Es ist klar, dass wir weitere Studien mit anderen Wirkstoffen und anderen Strategien benötigen.“
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